血液中的因子能够将运动带来的益处传递给年老的大脑，而这一过程与身体活动无关。

2026年2月18日，加利福尼亚大学旧金山分校Saul A. Villeda团队在Cell 在线发表题为“Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature”的研究论文，该研究展示了肝脏产生的运动因子（exerkine）——一种糖基磷脂酰肌醇（GPI）特异性磷脂酶 D1（GPLD1），这是一种能分解 GPI 的酶，它能够通过作用于大脑血管来逆转与衰老和阿尔茨海默病相关的记忆丧失。GPLD1 有可能切割超过 100 种假定的 GPI 附着蛋白，这就需要确定能介导认知恢复的下游靶点以实现转化应用。

该研究发现大脑血管上的 GPI 附着非特异性碱性磷酸酶（TNAP）是 GPLD1 的底物。模拟与年龄相关的脑血管 TNAP 增加会损害小鼠的血脑运输和认知能力，并在老年小鼠中减轻 GPLD1 引起的认知益处。抑制 TNAP 重现了 GPLD1 在老年期的益处，恢复了年轻时海马体的转录特征并挽救了认知能力。在阿尔茨海默病模型中，增加 GPLD1 或抑制 TNAP 改善了 Aβ 病理并改善了认知缺陷。因此，该研究认定大脑血管系统是肝-脑运动轴所带来认知益处的传导媒介。

另外，2020年7月10日，加利福尼亚大学旧金山分校Saul A. Villeda团队在Science 在线发表题为“Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain”的研究论文，该研究发现，从运动过的老年小鼠的血浆中提取的循环血液因子，能够将运动对成年神经发生和认知能力的影响传递给久坐不动的老年小鼠。运动后，血浆中甘露糖磷脂酰肌醇（GPI）特异性磷脂酶 D1（Gpld1）的浓度有所增加，而这种源自肝脏的 GPI 降解酶与老年小鼠认知功能的改善存在关联。在活跃且健康的老年人血液中，Gpld1 的浓度也有所增加。在老年小鼠中增加全身 Gpld1 的浓度能够通过改变 GPI 聚合物底物切割后的信号级联反应来改善与年龄相关的再生和认知障碍。因此，该研究确定了一个由肝脏到大脑的轴，通过该轴，血液因子能够将老年时期的运动益处传递到大脑中。

2021年12月8日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在Nature 在线发表题为“Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin”的研究论文，该研究展示了从自愿跑步的小鼠体内采集的“跑步者血浆”，并将其注入久坐不动的小鼠体内，能够降低海马体内的基线神经炎症基因表达以及实验性诱导的脑炎症。血浆蛋白质组学分析显示，补体级联抑制剂（包括簇蛋白（CLU））的浓度整体呈上升趋势。通过静脉注射的 CLU 可与脑内皮细胞结合，并在急性脑炎症和阿尔茨海默病的小鼠模型中降低神经炎症基因表达。参与为期 6 个月的结构化运动的认知障碍患者其血浆中 CLU 的水平更高。这些发现表明存在可转移的抗炎运动因子，这些因子作用于脑血管系统，对大脑有益，并且存在于进行运动的人类个体中。

运动能够逆转大脑衰老过程中普遍存在的细胞和分子特征，这挑战了长期以来关于与年龄相关的认知功能障碍是固定过程的观点。在海马体（一个对记忆至关重要且对衰老带来的不利影响高度敏感的大脑区域）中，老年小鼠进行跑步运动会增强再生能力、提高突触可塑性、减轻神经炎症，并提升相关的认知功能。在阿尔茨海默病（AD）的动物模型中，运动已被证明能够改善学习和记忆能力。在人类中，增加体育活动与降低痴呆风险、减缓随着年龄增长的认知衰退以及延迟痴呆发病（即使是在常染色体显性型的 AD 中）有关。不幸的是，由于老年人的身体和医疗限制，其持续应用常常受到阻碍。因此，寻找在不进行身体活动的情况下也能获得运动带来的认知益处的替代方法，或许能提供一种独特且尚未被探索的治疗途径。

将运动小鼠的血浆系统性地输注给久坐的小鼠，能够将运动对老年大脑的有益影响传递过去，且这一效果不受身体活动的影响。研究人员发现甘露糖磷脂酰肌醇（GPI）特异性磷脂酶 D1（GPLD1），这是一种源自肝脏的能分解 GPI 的酶，是一种由运动诱导产生的循环血液因子（运动因子）。

文章模式图（图源自Cell ）

虽然证明了给老年小鼠注射 GPLD1 会产生显著的认知益处，但 GPLD1 有可能切割超过 100 种潜在的 GPI 附着蛋白。因此，为了探索肝脏来源的 GPLD1 在大脑衰老中的治疗潜力，有必要确定介导认知恢复的下游细胞和分子靶点，以便将其应用于与痴呆相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。有趣的是，增加全身的 GPLD1 水平能够改善认知功能，且不会轻易进入大脑，这凸显了尚未被发现的外周作用机制。

为了探究 GPLD1 作用下游的相关因素，研究人员运用生物信息学方法并基于候选基因进行针对性检测，最终确定 GPI 结合型非血管特异性碱性磷酸酶（TNAP）为 GPLD1 的作用靶点，其在脑血管中的表达在衰老过程中显著增强。模拟与年龄相关的脑血管 TNAP 表达增加的情况会损害年轻小鼠的血脑屏障（BBB）功能和认知能力，并减轻 GPLD1 诱导的老年小鼠的认知益处，而抑制 TNAP 活性则重现了 GPLD1 给药在老年小鼠中引起的转录和认知效应。

该研究发现，在 5xFAD 的阿尔茨海默病病理模型小鼠中，肝脏中的 GPLD1 在运动后增加，并且与健康年轻人类相比，老年人和阿尔茨海默病患者的大脑中 TNAP 水平升高。此外，增加肝脏来源的 GPLD1 或抑制 TNAP 活性，能够逆转阿尔茨海默病相关的海马转录特征，改善 Aβ 病理，并改善认知缺陷。这些发现表明，脑血管是肝脏来源的运动血液因子对认知恢复产生有益作用的重要中介。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00111-X